蟹钳NA无处逃，有害R火眼金睛

　　杂乱的火眼金睛人系统统内，细胞活动时时刻刻都在进行：运送氧气、蟹钳吞噬细菌、有害传递神经信号……要想保证这些细胞各司其职、处逃有条有理，火眼金睛离不开一位特别的蟹钳“指挥官”——非编码小RNA（核糖核酸）。

　　非编码小RNA是有害一类不直接参与蛋白质“转化”的RNA，包含miRNA、处逃siRNA和piRNA。火眼金睛其间，蟹钳piRNA在动物生殖细胞发育和生成进程中扮演着不可或缺的有害人物。可是处逃，长期以来，火眼金睛piRNA的蟹钳功用和机制却一直是个谜。

　　西湖大学生命科学学院、有害西湖试验室特聘研讨员申恩志团队联合该校特聘研讨员吴建平团队，成功提醒了小鼠体内PIWI蛋白（即MILI蛋白）与piRNA协作切开方针RNA的全进程。相关研讨近来在线发表于《天然》。

　　论文审稿人给出高度评价：“这些效果阐明晰PIWI-piRNA复合物在靶向RNA切开中的分子机制，对了解piRNA介导的基因组维护的分子根底作出了重要贡献。”。

　　奥秘的“螃蟹剪” 。

　　“非编码小RNA具有强壮的调控功用，是近年来生命科学范畴的研讨热门。”申恩志告知《我国科学报》，piRNA就像人体里的卫兵，专门在“有害”的RNA上来“一刀”，以保持生殖细胞基因组的稳定性和完好性。

　　其间，转座子便是piRNA的首要“敌人” 。转座子又称转座元件或跳动基因，带着归于自己的一段序列，在基因组中自主仿制和位移。这种随意的“跳动”会导致基因组不稳定，然后诱发血友病、癌症等疾病，因此转座子一度被称作“废物基因”。

　　虽然转座子能够“假装”身份，混入正常RNA中，但“聪明”的piRNA能够经过将本身序列和“有害”转座子序列进行比照，精准辨认“实在身份” 。

　　可是，要想打败“敌人”，piRNA还需求一位得力助手——从属Argonaute蛋白的PIWI蛋白。

　　PIWI蛋白像一只大螃蟹，挥舞着两只“钳子” ，与piRNA结合构成复合物PIWI-piRNA。在piRNA的“火眼金睛”下，轻松切开方针转座子RNA，保证生殖细胞正常发育、遗传信息精确传递。

　　不过，从分子机制的视点而言，PIWI-piRNA的“剪刀”怎样完结切开，一直是个未解之谜。

　　申恩志团队以小鼠体内MILI蛋白为研讨方针，对piRNA怎样调控靶向RNA这一根本科学问题展开了系统研讨。

　　研讨人员发现，跟着piRNA与靶标转座子RNA的碱基互补配对添加，PIWI-piRNA复合物逐步打开右侧“钳子” ，匹配到必定程度时，“钳子”闭合，锁紧piRNA-靶标RNA双链。此刻，“螃蟹头”的U型环起到辅佐效果，将双链RNA固定在正确的活性位点，带有核酸内切酶活性的左边“钳子”对其进行精准切开。

　　“在辨认方针RNA进程中，PIWI蛋白阅历了敞开、中心、封闭3种过渡状况。”申恩志告知记者，他们初次全面论述了PIWI-piRNA复合物的动态轨道改变，还发现了对RNA切开催化中心至关重要的新关键位点。

　　包围的“后起之秀” 。

　　与piRNA比较，它的两个“兄弟”——非编码小RNA宗族的miRNA和siRNA名望大得多，别离荣获2024年和2006年诺贝尔生理学或医学奖。

　　可是，在“兄弟”们的相关研讨井喷时，同为“明星宗族”重要成员的piRNA的研讨之路却反常崎岖，其功用和机制的研讨都在探究中。

　　2015年，刚刚从事博士后研讨的申恩志出于猎奇，将目光投向非编码小RNA，特别是piRNA，由此踏上非编码小RNA的探究之旅。

　　“PIWI蛋白广泛存在于动物体的生殖细胞中，导致其功用和分子机理的研讨极端困难，需求寻觅适宜的试验系统、树立有用的试验办法渠道，可是这个进程往往要阅历屡次测验，避免不了失利和苍茫。”申恩志说。

　　2018年，申恩志运用形式动物秀丽隐杆线虫，研讨了PIWI蛋白与piRNA信号途径的分子机制，结合遗传和分子生物学的办法，渐渐对非编码小RNA范畴有了必定知道。相关研讨发表于《细胞》。这一阶段性的效果极大提振了申恩志的决心。

　　2019年，申恩志参加西湖大学生命科学学院，致力于研讨小RNA的生物学功用与效果机理。经过两年的不断探究，他带领课题组在不同的试验系统和试验条件下，屡次测验制备PIWI蛋白。可是，试验系统的树立根本都是失利的，要么纯度不行，要么无法别离部分核酸、装载piRNA序列，重复的测验和失利给申恩志团队浇了一盆盆冷水。

　　直到2021年，功夫不负有心人，他们总算等来“幸运之神”，成功搭建起完好的试验研讨系统，为piRNA信号通路的机制研讨奠定了根底。

　　“不过在科研里，问题永远是一个接一个。”申恩志说，例如，因为PIWI蛋白的切开处于高速动态进程傍边，怎样揭开RNA被切开的奥秘面纱，成了摆在申恩志团队面前的新难题。

　　“咱们选用生物化学和结构生物学的办法，联合生命科学学院的吴建平团队，对该问题进行了攻关。”申恩志说，经过对PIWI-piRNA二元复合物结合靶向RNA的动态构象分析，终究成功“追寻”PIWI蛋白的三种状况——敞开态、中心态和确定态，初次描绘了PIWI-piRNA靶向调理RNA的动态轨道。

　　“不试试，怎样知道做不成”。

　　申恩志没想到，这条piRNA研讨之路一走便是10年。

　　“现在，咱们所发现的仅仅冰山一角。”回望10年探究进程，申恩志非常慨叹，“在2015年刚触摸piRNA时，许多杂乱的问题都有待处理。但你不试试，怎样知道做不成？”。

　　申恩志告知记者，刚刚触摸该范畴时，许多常识和现象都只能从书本上了解，虽然有了开始了解，但书中也存在许多不确定的内容。

　　“从科研视点看，必定要找到切当答案。”虽然心里没底，申恩志仍抱着“对科学问题就得寻根究底”的情绪，英勇踏上科研探究之旅。

　　“杂乱生命是怎样呈现的、咱们该怎样了解并医治疾病，非编码小RNA在这些方面具有重要效果。”申恩志说，但生物体非常杂乱，有几十万甚至上百万不同的RNA分子，它们匹配的详细机制什么样、在此进程中其他蛋白是否发挥效果都是未知数。

　　怀着这些疑问，申恩志带领团队一步步探索，测验运用各种不同的学科办法，揭开piRNA的奥秘面纱。“咱们终究的方针是更好地了解这种非编码小RNA的机制及其生物学功用，并完成实践使用。”申恩志说，RNA本质上是一种核酸，而近些年核酸药物的呈现让他们看到了转化使用的曙光。

　　不管前路是否崎岖，申恩志一直深信，“不能他人说什么便是什么，有必要自己测验，才干有最实在的领会” 。（见习记者赵宇彤）。

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